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卤代天然产物具有独特的生物活性及与良好的药代动力学特性，是药物先导化合物的重要来源，近50年来报道数量不断增加，已超过5000个，受到化学家和药理学家们的广泛关注。海洋微生物长期栖息于富含卤素的海洋环境中，为卤代天然产物的宝贵泉源。完美平台海洋药物研究院致力于北部湾药源海洋（微）生物资源的发掘及其活性物质开发利用研究，团队成员罗小卫副研究员聚焦珊瑚礁等北部湾典型海洋生态系统来源海洋微生物新颖活性代谢产物的发现与评价研究，近期在北部湾海洋微生物活性卤代天然产物研究方面取得进展。

图1 《中国化学》论文封面（Front Cover Picture）

团队综述了近5年海洋微生物来源卤代天然产物的化学结构，生物合成（卤化酶）及其生物活性。研究发现316个卤代化合物主要分离自海洋动 (24%)、植物(35%)和海洋环境(41%)来源的36个属真菌(62%)和9个属细菌(38%)，青霉属和曲霉属是主要贡献者。氯代和溴代化合物的比例为9:1，而氟代和碘代化合物数目十分罕见。结构类型为聚酮类、生物碱类和酚类等，约57%的卤代化合物具有细胞毒、抗菌和酶抑制等生物活性。卤化反应被认为是提高化合物药理活性和药代动力学性质的重要策略，团队还总结了卤代化合物的生物合成及4种典型卤化酶（卤素过氧化物酶、非血红素Fe（Ⅱ）α-酮戊二酸盐依赖型卤化酶、黄素依赖型卤化酶和S-腺苷-L-蛋氨酸(SAM)依赖性卤化酶）的特点，本研究为海洋微生物卤代化合物结构多样性的挖掘及活性评价提供参考。该成果以首封面（Front Cover）文章形式发表在国内卓越行动计划入选期刊《中国化学》（Chin. J. Chem., 2022, 49: 1729–1750）[1]。

图2 北部湾海洋真菌抗破骨分化活性氯代代谢产物研究

团队前期从海洋真菌中定向发现系列具抗高发恶性肿瘤活性的卤代代谢产物，包括壳二孢氯（溴）素（J. Med. Chem., 2021, 64(18): 13918–13932; Front. Pharmacol., 2021, 12: 723729. Cell Biol. Int., 2021, 45(11): 2380–2390.）、氯代嗜氮酮（J. Nat. Prod., 2018, 81(4): 934–941.）等。近期从涠洲岛关键造礁石珊瑚中分离并筛选发现具潜在抗菌活性的真菌（Front. Microbiol., 2022, 13: 930981.）[2]。从爪甲曲霉Aspergillus unguis GXIMD 02505中发现系列氯代（缩）酚酸类化合物，部分化合物对MRSA等生物被膜产生菌具一定的抑制作用（MIC值为2 ~ 64 μg/mL）。此外，部分化合物对在RAW264.7巨噬细胞中经LPS诱导的NF-κB活化具有抑制作用，阻断RANKL诱导的NF-κB p65核转录，进而呈剂量依赖性地抑制RANKL诱导的破骨细胞分化并且无明显细胞毒性，显示出潜在的抗骨破坏性疾病的药用价值（Mar. Drugs, 2022, 20(5): 295）[3]。此外，从枝顶孢菌Acremonium sclerotigenum GXIMD 02501中发现氯代间苯二酚醛类化合物，为该菌主产物壳二孢氯素的生源砌块，也是一类潜在新颖破骨细胞分化抑制剂（Fitoterapia, 2022, 159: 105201. [4] 专利申请号：202210093211.9）。上述系列研究拓展了海洋微生物卤代天然产物化学多样性，突显了北部湾海洋微生物在新颖药用卤代代谢产物发现具有重要的研究价值，为深度开发利用北部湾丰富的药源海洋微生物资源提供先导分子及奠定基础。

硕士生王佳敏（中科院南海所）整理文献并撰写综述初稿（论文1），珊瑚共附生真菌的鉴定及抗菌活性由黄炳耀博士完成（论文2），硕士生张艳婷和卢护木分别完成氯代酚酸类（论文3）和氯代间苯二酚醛类化合物的分离鉴定和抗菌活性测试（论文3，4），抗破骨细胞分化筛选与广西师范大学谭艳辉博士合作完成（论文3，4），上述研究均在刘永宏研究员和罗小卫副研究员的指导下完成。本研究得到了国家自然科学基金、广西“八桂学者”专项、广西自然科学基金等项目的资助。

相关论文信息：

[1] Wang Jiamin; Pang, Xiaoyan; Chen Chunmei; Gao Chenghai; Zhou Xuefeng; Liu Yonghong*; Luo Xiaowei*. Chemistry, biosynthesis, and biological activity of halogenated compounds produced by marine microorganisms, Chinese Journal of Chemistry, 2022, 40(14): 1729–1750.

[2] Huang Bingyao#; Peng Shuai #; Liu Shifang; Zhang Yanting; Wei Yuxiao; Xu Xinya; Chenghai Gao; Yonghong Liu*; Xiaowei Luo*. Isolation, screening, and active metabolites identification of anti-Vibrio fungal strains derived from the Beibu Gulf coral, Frontiers in Microbiology, 2022, 13: 930981.

[3] Zhang Yanting#; Li Zhichao#; Huang Bingyao; Liu Kai; Peng Shuai; Liu Xinming; Gao Chenghai; Liu Yonghong*; Tan Yanhui*; Luo Xiaowei*. Anti-osteoclastogenic and antibacterial effects of chlorinated polyketides from the Beibu Gulf coral-derived fungus Aspergillus unguis GXIMD 02505. Marine Drugs, 2022, 20(3): 178.

[4] Lu Humu#; Tan Yanhui#; Zhang Yanting; Li Zhichao; Chen Jinying; Gao Chenghai; Liu Yonghong*; Luo Xiaowei*. Osteoclastogenesis inhibitory phenolic derivatives produced by the Beibu Gulf coral-associated fungus Acremonium sclerotigenum GXIMD 02501. Fitoterapia, 2022, 159: 105201.